藥品中亞硝胺雜質研究中心

除其他更改外，此次修訂包括一個新章節，其中描述了亞硝胺藥物基質相關雜質 (NDSRI)、NDSRI的潛在根本原因以及防止或減少NDSRI存在的緩解策略。通過此次修訂，本指南描述了兩種一般結構類別的亞硝胺雜質：小分子亞硝胺雜質（與API結構不相似且存在于許多不同藥品中的亞硝胺雜質）和與API結構相似且通常對每種API獨有的NDSRI雜質。行業指南《亞硝胺藥物相關雜質 (NDSRI) 的推薦可接受攝入量限值》（2023.8月）也涉及NDSRI （RAIL指南）。在RAlL指南中，FDA解釋說，為了反映相關信息的不斷發展和高度技術性，FDA打算在FDA網頁（亞硝胺指南網頁）上提供與 RAlL指南相關的某些更新信息。研究院在固體制劑研發單元平臺的基礎上按照標準進行延伸擴展建設，進一步完善固體制劑研發技術服務鏈條。藥品中亞硝胺雜質研究中心

根據TD50值進行線性外推被認為適用于在沒有既定閾值機制的情況下得出M7中的1類雜質（已知誘變致ai物）的AI限值。在許多情況下，致ai性數據可從潛在致ai性雜質數據庫或Lhasa致ai性數據庫中獲得。當這些數據庫包含選定化學物質的預先計算的TD50值時，如果該值基于可靠的致ai性數據，則通常可用于計算AI限值。作為示例，提供了N-亞硝基二甲胺（NDMA）AI限值推導的方法。NDMA在幾個雜質中被確定為誘變致ai物，并被環境保護局的綜合風險信息系統計劃列為可能或可能的人類致ai物。福建NDSRIs雜質研究機構山東大學淄博生物醫藥研究院可開展質量標準建立與穩定性考察等工作。

如果API制造商對API批次進行再加工或返工，以控制亞硝胺雜質水平，質量單位應監督此類批次的再加工或返工。再加工或返工操作應遵循ICH Q7中的建議。原料藥中亞硝胺雜質的控制，如果檢測到亞硝胺雜質高于LOQ，API制造商應制定策略，確保亞硝胺水平保持在推薦的AI限值或低于推薦的AI值。制造商應制定適當的控制策略，以確保API中亞硝胺水平可靠地保持在推薦的AI限值以下，同時考慮到批次與批次的變化。鑒于亞硝胺雜質及其在藥物中存在的不確定性，對于雜質檢測量超過推薦AI限值10%的風險原料藥，制造商應在每批放行時對其進行測試，并在復驗日期對穩定性樣品進行測試，以確定是否存在亞硝胺雜質。

含硝酸鹽的原料，如硝酸鉀，可能含有亞硝酸鹽雜質。可容忍的亞硝酸鹽雜質量取決于工藝，應由每個API制造商確定。據報道，仲胺或叔胺在某些原料和甲苯等新鮮溶劑中是雜質。如果API原料或中間體是在可能從其他工藝中引入亞硝胺雜質的地方（生產線）生產的，則這些原料和中間體可能會因生產現場的交叉污染而面臨風險。API原料供應鏈意識是防止原料藥亞硝胺雜質和交叉污染的重要因素。例如，在沒有供應商監督的情況下，API制造商可能不知道其從供應商處采購的API原料中的亞硝胺雜質或前體。研究院圍繞“分析檢測—研究開發—中試優化—臨床研究—報審注冊—OEM”的藥物創新技術研發與服務鏈。

這些雜質可能會在制造或儲存過程中浸出到藥品中，導致小分子亞硝胺雜質或NDSRIs。在可提取和可浸出研究中應評估此類雜質的風險。藥品中NDSRIs存在的根本原因：NDSRI可以在制造過程中或在成品藥保質期內的儲存過程中產生。藥品中存在NDSRI的已知根本原因是：（1）亞硝化雜質：如輔料中的殘留亞硝酸鹽或藥品中存在的其他亞硝酸鹽雜質來源，這會導致活性成分在某些條件下亞硝化產生NDSRI；（2）從原料藥中攜帶的NDSRI。一般而言，高水平NDSRI的存在與藥品而非原料藥有關，因為NDSRI形成通常是由API或API片段與藥品中存在的亞硝酸鹽雜質之間的反應引起的。研究院致力于化學合成原料藥、中間體、標準品、雜質以及藥物等內容的實驗室研發與技術服務！四川小分子亞硝胺雜質研究指南中文

山東大學淄博生物醫藥研究院藥物質量中心可從事化藥、中藥、多肽、生物制藥等原料藥及制劑的藥物質量研究。藥品中亞硝胺雜質研究中心

當二甲胺被帶入藥品制造過程中時，它可以與賦形劑中的亞硝酸鹽雜質反應形成NDMA。通過控制原料藥中的亞硝胺前體，即二甲胺，可以防止亞硝胺的形成。原料藥中的其他仲胺雜質也有類似的風險。控制和減少原料藥和藥品中亞硝胺的建議，制造商和申請人考慮本指南中描述的亞硝胺形成的潛在原因以及觀察到的任何其他途徑，并評估其原料藥和藥品中亞硝胺的形成風險。制造商和申請人應根據較大日劑量（MDD）、醫療持續時間、醫療適應癥和醫療患者數量等因素，優先評估有風險的原料藥和藥品（如上所述）。藥品中亞硝胺雜質研究中心