天津原料藥中亞硝胺雜質研究指南中文

FDA建議的亞硝胺AI限值，包括NDSRI，直接傳達給申請人或制造商，或通過FDA的指導（例如，本指導或RAIL指導）傳達。FDA建議，制造商和申請人在制定控制策略和確定其原料藥和藥品中亞硝胺雜質的AI限值時，應參考FDA推薦的AI限值。制造商或申請人可以提供科學合理的理由來制定一個不同于FDA建議的AI限值。推薦的AI限值反映了雜質的允許暴露水平，通常以ng/day為單位。為了建立規范限值等控制措施，AI限值轉換為ppm（百萬分之一）因產品而異，并根據藥物的MDD（ppm=AI（ng/天）/MDD（mg））計算。研究院擁有各類儀器設備80余臺，可開展藥物劑型的設計與改進、藥物代謝、藥物制劑的配方與工藝研究工作。天津原料藥中亞硝胺雜質研究指南中文

歐洲藥品管理局和加拿大衛生部已經認識到，藥品中AI限值的10%或以下水平是省略制定規范的理由。請參閱EMA/409815/2020 Rev.16 7（2023年7月）和加拿大衛生部的“藥品中亞硝胺雜質指南”（2024年3月）。如果確認性測試表明亞硝胺水平超過推薦的AI限值的10%，但在推薦的AI限制范圍內，則應在放行和穩定性規范中建立亞硝胺控制。對于已批準的藥品，該信息應在30天內作為補充提交。如果確認性測試表明亞硝胺水平超過推薦的AI限值，則制造商和申請人應對配方、制造工藝或包裝進行更改，以確保亞硝胺含量保持在推薦的AI限制范圍內。重慶原料藥中亞硝胺雜質研究單位山東大學淄博生物醫藥研究院立足淄博，拓展全國，形成多中心立體化星狀輻射的產業布局。

如果亞硝胺雜質水平高于AI限值的藥品批次已經在銷售中，制造商和申請人應聯系相關機構。此外，如果測試表明任何一批銷售的藥品不符合相關申請中規定的規格，包括亞硝胺雜質的規格，持有新藥申請（NDA）和簡化新藥申請（ANDA）的申請人必須按照《美國聯邦法規》第21篇第314.81（b）（1）條的規定提交現場警報報告。同樣，持有生物制品許可證申請的申請人必須按照《美國聯邦法規》第21篇第600.14條的規定報告生物制品偏差。研究新藥申請贊助商應了解原料藥和藥品中潛在的亞硝胺雜質，以便在提交NDA或生物制劑許可證申請之前加以解決，并在整個產品開發過程中考慮本節所述的建議。

人用藥物中亞硝胺雜質控制行業指南：本指南是了美國食品藥品管理局(FDA或機構)當前對此主題的看法。它不為任何人確立任何權利，對FDA或公眾不具有約束力。如果替代方法滿足適用法規的要求，則可以使用該方法。要討論替代方法，請聯系標題頁上列出的負責本指南的FDA工作人員。本指南建議活性其藥物成分(APIs)2和藥品的制造商和申請人應采取的步驟來檢測和防止藥品中亞硝胺雜質含量達到不可接受的水平。本指南還描述了可能引入亞硝胺雜質的情況。山東大學淄博生物醫藥研究院以項目引進、聯合開發、委托開發、項目孵化等模式開展工作。

用于計算亞硝胺AI限值的MDD通常是藥品標簽中說明的MDD。如果無法使用本節所述的方法確定AI限值，FDA建議使用26.5 ng/天作為AI限值。FDA推薦的AI限值是對應于單個亞硝胺雜質的，只適用于藥品含有單一亞硝胺的情況。FDA建議，當發現一種以上的亞硝胺時，亞硝胺的總限量不應超過藥品中毒性較強亞硝胺推薦的AI限量。FDA還認識到，如果個別亞硝胺的AI限值差異很大，那么將總亞硝胺限值建立在毒性較強亞硝胺限值上可能不切實際，另一種方法可能是合適的。當藥品中存在多種亞硝胺雜質（例如，小分子亞硝胺和NDSRI）時，可以使用另一種靈活的AI限值方法來制定規范。山東大學淄博生物醫藥研究院高校聯盟技術支持團隊：主要依托駐淄博的9所高校研究院為紐帶。河北藥品中NDSRIs雜質研究

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叔胺，如三乙胺，已被證明含有低水平的其他仲胺（如二丙胺和異丙基乙胺）。仲胺和叔胺可能以雜質或季胺脫烷基形成的降解物的形式存在。例如，常見的相轉移催化劑四丁基溴化銨可能含有三丁胺和二丁胺雜質。API中可能導致亞硝胺雜質的胺雜質水平取決于工藝，應由每個API制造商確定。上述來源的列表并不詳盡，因為胺試劑可用于介導廣闊的合成轉化。制造商應評估其他含有胺官能團的試劑是否存在亞硝胺形成的潛在風險。仲胺和叔胺可以作為雜質或季銨鹽的降解物存在。天津原料藥中亞硝胺雜質研究指南中文