淄博帕布昔利布雜質研究中心

01概述：自2018年7月在纈沙坦原料藥中檢出N-亞硝基二甲胺（NDMA）以來，陸續在其他沙坦類原料藥中檢出了各類亞硝胺雜質，如NDMA、N-亞硝基二乙胺(NDEA)等。進一步的調查發現，在個別供應商的非沙坦類的藥物中（如雷尼替丁），亦有亞硝胺類雜質的檢出。亞硝胺類雜質屬于ICHM7（R1）(《評估和控制藥物中DNA反應性（致突變）雜質以限制潛在致病風險》)指南【1】中提及的“關注隊列”物質。根據世界衛生組織公布的致病物清單【2】，NDMA和NDEA均屬于2A類致病物質；根據國際認可數據庫，已有部分亞硝胺類雜質有公開的致病性數據，如NDMA、NDEA、N-亞硝基-N-甲基-4-氨基丁酸（NMBA）、N-亞硝基二丁胺（NDBA）等。山東大學淄博生物醫藥研究院可為醫藥企業和相關健康產業提供從研發到產業化的“一站式”完整技術服務。淄博帕布昔利布雜質研究中心

淄博生物醫藥研究院擁有各類儀器設備80余臺，可開展藥物劑型的設計與改進、藥物代謝、藥物制劑的配方與工藝研究以及質量標準建立與穩定性考察等工作。服務內容：主要致力于緩控釋技術、透皮技術、脂質體技術等多劑型的藥物與健康品劑型技術研究開發與服務，可開展新藥配方開發、仿制藥一致性評價，包材相容性研究等多項技術開發服務。中藥與健康產業技術平臺：該平臺主要致力于以傳統中醫藥產品與技術、現代健康產品與技術以及來源于天然產物的藥物開發技術為目標的研究開發與服務，主要以項目引進、聯合開發、委托開發、項目孵化等模式開展工作。上海帕布昔利布雜質研究研究院以產業化為目標，科技含量高，技術成熟，市場前景較好，知識產權明晰無糾紛，團隊結構合理。

為了保證藥品的安全和質量可控，實現有效的風險控制，特制定本技術指導原則，旨在為注冊申請上市以及已上市化學藥品中亞硝胺類雜質的研究和控制提供指導。藥品上市許可持有人/藥品生產企業應切實履行藥品質量管理的主體責任，對藥品的安全和質量進行全生命周期管理，盡可能的避免亞硝胺類雜質的引入，若確不能完全避免的，應充分評估藥品中亞硝胺類雜質的風險，并將亞硝胺類雜質水平控制在安全限度以下。亞硝胺類雜質產生的原因：根據目前所知，亞硝胺類雜質有多種產生原因【3】，如工藝產生、降解途徑和污染引入等。

未在專業機構數據庫中查見TD50值的亞硝胺類雜質的限度【9b】國際公認數據庫中暫無N-亞硝基二異丙胺（DIPNA）和N-亞硝基乙基異丙基胺（EIPNA）的TD50數據。根據ICHM7（R1），應采用具體問題具體分析原則來確定可接受攝入量，如采用密切相關結構的致病性數據。為確定密切相關結構，進行了**構-效關系（SAR）分析。該分析提示，根據密切的SAR和烷基重氮離子形成，NDMA和NDEA的數據可用于外推DIPNA和EIPNA的AI值。Sulc等人（2010年）研究結果顯示，烷基N-亞硝胺可通過α-羥基化進行生物轉化并釋放羰基化合物，如對相應的烷基重氮離子甲醛化，導致DNA共價修飾。淄博生物醫藥研究院著力培養創新型項目、人才、團隊，為其提供轉化孵化平臺。

在孵企業山東諾亞創生生物科技有限公司與山東大學基礎醫學院張利寧教授簽訂的“干細胞與免疫細胞研發合作協議”，雙方將在細胞藥物研發、細胞技術臨床轉化、細胞較低溫凍存等技術領域展開合作；山東亞華電子股份有限公司與山東大學護理學院王克芳教授簽訂的“智慧護理裝備與信息產學研合作協議”，雙方將在人工智能（AI）與專業護理、醫護信息傳輸與共享、智慧護理醫療站建設等方面展開合作；山東海雅藥業有限公司與山東大學藥學院劉新泳教授簽訂的“診療痛風的國家I類新藥P-7聯合開發協議”，雙方將聯合開展該藥物的臨床實驗工作。山東大學淄博生物醫藥研究院生物技術平臺包括合成室、發酵室、高溫室、儀器室、細胞房等功能區域。淄博帕布昔利布雜質研究中心

山東大學淄博生物醫藥研究院是一個有朝氣有活力的年輕團隊。淄博帕布昔利布雜質研究中心

雜質研究是山東大學淄博生物醫藥研究院藥物質量研究中心的主要服務，本中心是專業從事原料藥、醫藥中間體、輔料和制劑中雜質研究，涵蓋化藥、中藥、多肽、生物制藥等的單獨第三方技術服務機構。本中心擁有600MHz核磁共振儀、LC-MS/MS、GC-MS/MS、ICP-MS、ICP-AES、制備色譜等多種優良分析儀器。專職技術人員10余人，碩士以上學位人員80%以上，可從事雜質鑒定、制備、分離、檢測、含量標定等工作。可提供滿足數據合規性要求的雜質研究服務，能夠針對藥品研發和生產過程中存在或潛在雜質提供風險評估、方法開發、方法驗證、樣品檢測、質量標準制定等解決方案，涵蓋起始物料、中間體、原料藥、制劑等。淄博帕布昔利布雜質研究中心