進行確認性測試的結果應保存在設施中。在遵守CGMP的過程中，制造商和申請人必須確認，在發生變更（例如，修訂配方或制造工藝）后，藥品在發布時和到期日規定的使用時繼續符合規范。FDA提供的這些建議，以幫助制造商和申請人降低其產品含有不安全水平的亞硝胺雜質的風險。含有或未能充分解決亞硝胺雜質風險的藥品可能不符合FD&C法案的適用要求，包括第501和505條。例如，如果這些產品沒有按照第501（a）（2）（B）條的CGMP進行制造、加工、包裝或保存，則將違反該法案。山東大學淄博生物醫藥研究院化學合成藥物平臺擁有微波化學合成儀、制備高效液相色譜儀、中低壓制備色譜等。新疆NDSRIs雜質研究中心研究新藥申...

隨著新信息的出現和FDA對藥物中亞硝胺理解的發展，FDA可能會建議某些藥品成為風險評估的更高優先級。制造商和申請人應參考ICH Q9（R1）質量風險管理指南，了解危害識別、分析和管理相關的詳細信息。原料藥和藥品的制造商和申請人應采取適當措施，在整個產品生命周期內防止其產品中亞硝胺雜質達到不可接受的水平。可接受攝入限值（AI值），ICH M7（R2）中定義的AI限值是一個水平，基于終身（70年）每天暴露于原料藥和藥品中致突變性雜質的保守假設，每100000名受試者中增加一例ai癥風險。山東大學淄博生物醫藥研究院從事核磁研究、包材相容性研究、中醫藥標準研究等主要業務領域。天津藥品中NDSRIs雜質...

上述產生亞硝基胺雜質的多種根本原因可能發生在同一API工藝中。因此，可能需要多種策略來確定亞硝胺形成的所有潛在來源。API純度、特性和已知雜質的典型常規測試（如高效液相色譜法）不太可能檢測到亞硝胺雜質的存在。此外，每種異常模式都可能導致來自同一工藝和同一API制造商的不同批次的不同數量的亞硝胺，在某些批次中檢測到亞硝胺雜質，但并非全部。“低”風險過程是指那些通常不易形成亞硝胺的過程。原料藥以外來源的藥品中的亞硝胺雜質，亞硝酸鹽是常見的亞硝化雜質，據報道，許多賦形劑中的亞硝酸鹽含量為百萬分之幾（ppm）。山東大學淄博生物醫藥研究院是一個有朝氣有活力的年輕團隊。廣西NDSRIs雜質研究院進行確認性...

機構指南中使用的“應該”一詞意味著建議或推薦某事，但不是要求。如前所述，本指南適用于受CDER監管的生物制品。隨著FDA意識到有關亞硝胺雜質的新信息和新興信息，它可能會傳達有關識別新亞硝胺污染物的信息，以及FDA對此類雜質及其形成的根本原因的理解。它還可能傳達新的推薦AI限值、解決此類亞硝胺雜質的預防或緩解建議，以及實施緩解建議的建議時間表。在建議實施時間表時，FDA可能會考慮對公共衛生的潛在風險、科學知識狀況、問題的范圍、實施有效預防或緩解策略的可行性和復雜性以及藥物短缺的風險等因素。山東大學淄博生物醫藥研究院承擔國家重大新藥創制專項、山東省科技發展計劃等省部級以上項目35項。四川亞硝胺雜質...

關于已批準申請和DMF的變更報告，請參見第V.C.節。API制造商應審核其供應鏈，并監控其是否存在任何風險的API原材料和中間體。API制造商應保存記錄，包括原材料或中間體供應商的名稱、原材料或中間制造商的名稱、以及API制造前處理材料的任何重新包裝商和經銷商的名稱。在適當的情況下，API制造商應制定控制措施，并考慮風險材料的附加規范，以防止亞硝胺雜質的形成。為了避免交叉污染，API制造商在生產過程中使用溶劑、試劑和催化劑等回收材料時，應只在回收材料的同一步驟或同一工藝的早期步驟（如果有足夠的純化）中使用回收材料。山東大學淄博生物醫藥研究院依托山東省藥學科學院化學藥物研究所等科研院所資源優勢。...

歐洲藥品管理局和加拿大衛生部已經認識到，藥品中AI限值的10%或以下水平是省略制定規范的理由。請參閱EMA/409815/2020 Rev.16 7（2023年7月）和加拿大衛生部的“藥品中亞硝胺雜質指南”（2024年3月）。如果確認性測試表明亞硝胺水平超過推薦的AI限值的10%，但在推薦的AI限制范圍內，則應在放行和穩定性規范中建立亞硝胺控制。對于已批準的藥品，該信息應在30天內作為補充提交。如果確認性測試表明亞硝胺水平超過推薦的AI限值，則制造商和申請人應對配方、制造工藝或包裝進行更改，以確保亞硝胺含量保持在推薦的AI限制范圍內。山東大學淄博生物醫藥研究院可為醫藥企業和相關健康產業提供從研...

當二甲胺被帶入藥品制造過程中時，它可以與賦形劑中的亞硝酸鹽雜質反應形成NDMA。通過控制原料藥中的亞硝胺前體，即二甲胺，可以防止亞硝胺的形成。原料藥中的其他仲胺雜質也有類似的風險。控制和減少原料藥和藥品中亞硝胺的建議，制造商和申請人考慮本指南中描述的亞硝胺形成的潛在原因以及觀察到的任何其他途徑，并評估其原料藥和藥品中亞硝胺的形成風險。制造商和申請人應根據較大日劑量（MDD）、醫療持續時間、醫療適應癥和醫療患者數量等因素，優先評估有風險的原料藥和藥品（如上所述）。山東大學淄博生物醫藥研究院每年為超500家醫藥企業提供專業技術服務(淄博醫藥企業實現全覆蓋)。湖南藥品中亞硝胺雜質研究公司在某些藥品中...

對于藥品質量控制的任何變化，如果這些變化可能對藥品的特性、強度、質量、純度或效力產生中等程度的不利影響，則必須在進行藥品銷售前至少30天提交補充材料，因為這些因素可能與藥品的安全性或有效性有關。盡管這些控制措施有望提高對原料藥或藥品具有其聲稱或聲稱具有的特性、強度、質量、純度或效力的保證，但在亞硝胺雜質的新控制措施的情況下，管理局沒有將這一變化指定為可以在管理局收到補充后實施的變化（即在0天補充中生效的變化）。山東大學淄博生物醫藥研究院活力有沖勁，志同道合，開放平等。海南原料藥中亞硝胺雜質控制亞硝胺雜質及其形成的根本原因，亞硝胺雜質：亞硝胺這一術語描述的是一類具有亞硝基與胺鍵合的化學結構的化合...

在根據《食品、藥品和化妝品法案》第704（a）（1）條進行的檢查期間，或在食品和藥品管理局提前要求或代替《食品、藥物和化妝品法案”第704（b）（4）條所述的檢查時，必須提供證明符合CGMP要求的相關記錄和其他信息供食品和藥品監督管理局審查。當測試顯示藥品中的亞硝胺雜質超過FDA推薦的AI限值時。在這種情況下，制造商還應準備向FDA提供測試結果和根本原因分析。此外，如果考慮采用超過FDA建議的AI限時，非批準申請對象的OTC專論藥物和其他上市產品的制造商應通過上述郵箱聯系FDA。山東大學淄博生物醫藥研究院具有良好的信譽和較高的服務水平。廣西原料藥中亞硝胺雜質研究公司其他亞硝胺，包括N-亞硝基二...

如果亞硝胺雜質水平高于AI限值的藥品批次已經在銷售中，制造商和申請人應聯系相關機構。此外，如果測試表明任何一批銷售的藥品不符合相關申請中規定的規格，包括亞硝胺雜質的規格，持有新藥申請（NDA）和簡化新藥申請（ANDA）的申請人必須按照《美國聯邦法規》第21篇第314.81（b）（1）條的規定提交現場警報報告。同樣，持有生物制品許可證申請的申請人必須按照《美國聯邦法規》第21篇第600.14條的規定報告生物制品偏差。研究新藥申請贊助商應了解原料藥和藥品中潛在的亞硝胺雜質，以便在提交NDA或生物制劑許可證申請之前加以解決，并在整個產品開發過程中考慮本節所述的建議。山東大學淄博生物醫藥研究院：202...

如果結果保持在AI限值的10%以內，對于批準的藥品，確認性測試結果可以包含在年度報告中，以告知該機構測試結果。如果FDA已經確定了NDSRI，則應FDA的要求提供風險評估信息。申請人可以在年度報告中提供這些信息。制造商，包括OTC專論藥物和其他未經批準申請的上市產品的制造商，應在工廠保留這些信息。制造商應檢測目前在美國上市的三個是性批次，是標簽有效期內的不同時間點，包括有效期結束，所有可用的API來源應包括在驗證測試中。應選擇可能面臨較大風險的強度。FDA采取了國際合作伙伴采用的一種方法，該方法承認10%的AI限值所構成的毒理學風險可以忽略不計。山東大學淄博生物醫藥研究院先后為新華制藥、瑞陽制...

3.本指導原則中使用的術語亞硝胺是指N?亞硝胺。4.本指南適用于新藥申請(NDA)和簡化新藥申請(ANDA)的申請人。本指南還適用于向CDER提交含有化學合成片段產品的生物制品許可申請(BLA)的申請人、擬議藥品的贊助商、藥品主文件(DMF)持有人以及未獲批準申請的上市產品制造商（例如根據《聯邦食品、藥品和化妝品法案》(FD&C Act)第503B節(21 USC 353b) 由外包設施配制的藥品和受《聯邦食品、藥品和化妝品法案》第505G節(21 USC 355h) 約束的藥品（即非 (OTC)專論藥品））。本指南還適用于與 API 或藥品制造商合作的合同制造商。山東大學淄博生物醫藥研究院可...

這些雜質一旦被引入，就可以進入下游工藝。即使淬滅過程在主反應混合物之外進行，如果將含有亞硝胺雜質的回收材料引入主過程，也存在風險。缺乏過程優化和控制，亞硝胺雜質形成的另一個潛在來源是，當反應條件（如溫度、pH值或添加試劑、中間體或溶劑的順序）不合適或控制不佳時，原料藥的制造工藝缺乏優化。FDA已經發現，對于同一API，不同批次之間的反應條件差異很大，甚至在同一設施中的不同加工設備之間也存在差異。此外，當空氣中的氮氧化物與原料藥發生反應時，使用強制空氣的某些制造工藝，如高溫流化床干燥和噴射研磨，可以為高危原料藥中亞硝胺的形成創造有利條件。研究院專業技術服務團隊：目前40余人，主要負責生物醫藥各技...

此外，當API標準中包含已識別的亞硝胺雜質，且制造商依賴供應商提供的亞硝酰胺測試結果分析證書時，必須定期驗證供應商分析的可靠性。其藥品制造商和申請人在設計其控制策略時，應評估在使用有風險的原料藥的生產過程中是否存在亞硝酸鹽。制造商和申請人還應確定亞硝胺前體是否作為雜質存在于原料藥中，因為它們在藥品制造過程中可能會形成亞硝胺雜質。制造商和申請人也應評估亞硝胺是否會在成品藥品的保質期內形成。如果亞硝胺是通過可以避免的外源性來源引入藥品的，制造商和申請人應消除亞硝胺雜質的來源。山東大學淄博生物醫藥研究院人才研發團隊主要由海外歸國人員、國內高校院所學者、企業高層技術人員組成。云南小分子亞硝胺雜質研究中...

含硝酸鹽的原料，如硝酸鉀，可能含有亞硝酸鹽雜質。可容忍的亞硝酸鹽雜質量取決于工藝，應由每個API制造商確定。據報道，仲胺或叔胺在某些原料和甲苯等新鮮溶劑中是雜質。如果API原料或中間體是在可能從其他工藝中引入亞硝胺雜質的地方（生產線）生產的，則這些原料和中間體可能會因生產現場的交叉污染而面臨風險。API原料供應鏈意識是防止原料藥亞硝胺雜質和交叉污染的重要因素。例如，在沒有供應商監督的情況下，API制造商可能不知道其從供應商處采購的API原料中的亞硝胺雜質或前體。山東大學淄博生物醫藥研究院嚴格遵守“合規公正，專業高效，技術誠信”的服務原則。湖北人用藥中亞硝胺雜質研究費用當二甲胺被帶入藥品制造過程...

此類產品可能包含有一種以上API的固定組合藥物產品。如前所述，根據ICH M7（R2），每100000人中增加一例ai癥風險的近似水平是基于終身（70年）每天暴露于雜質的保守假設。鼓勵制造商、申請人和實驗室公開驗證的測試方法（例如，通過在方法開發人員的網站上發布），以促進其他類似藥品的更快檢測。根據質量管理原則，制造商和申請人應考慮在產品生命周期內可能影響亞硝胺雜質潛力的制造變更和轉變，包括新的原材料或輔料來源，應定期重新評估風險（見ICH Q9（R1））。研究院生物技術研發與服務平臺可開展生物多糖制備和結構分析、寡糖的合成等研究工作。天津原料藥中亞硝胺雜質研究指南中文制定藥品的規格，如果檢測...

風險評估應包括與API制造商合作，以幫助識別API合成條件或API制造商的其他工藝條件，這些條件會使藥品面臨亞硝胺雜質的風險。風險評估還應包括對可能在藥品制造或儲存過程中引入亞硝胺形成風險的任何途徑（例如降解和亞硝胺前體雜質，如二甲胺或其他仲胺前體）的評估。如果適當的風險評估確定不存在亞硝胺雜質的可能性，則不需要采取進一步行動。如果確定藥品中存在亞硝胺風險，應使用靈敏且經過適當驗證的方法對批次進行確認性測試。如果檢測到亞硝胺雜質，制造商和申請人應調查根本原因，并對制造過程進行更改，以防止或減少亞硝胺的雜質，從而確保亞硝胺水平保持在相應的推薦AI限值內。山東大學淄博生物醫藥研究院使命：創客戶價值...

藥品中亞硝胺雜質的控制：a.建立API供應商的可靠性，根據《美國聯邦法規》第21卷第211.84條的要求，藥品制造商和申請人必須在使用前測試所有進口成分的是性樣品，包括大量有風險的API。為了符合《美國聯邦法規》第21卷第211 E部分中的現行良好生產規范（CGMP）規定，并符合ICH Q10《藥品質量體系指南》，藥品制造商和申請人應繼續對每個API批次進行亞硝胺雜質測試，直到他們能證明API供應商能夠在整個有效期或復測日期內持續生產符合要求的API。如果API有效期內亞硝胺雜質存在變化或上升趨勢，可能導致含量超過AI限值，則應繼續進行測試。山東大學淄博生物醫藥研究院：2017年，獲得CNAS...

如果結果保持在AI限值的10%以內，對于批準的藥品，確認性測試結果可以包含在年度報告中，以告知該機構測試結果。如果FDA已經確定了NDSRI，則應FDA的要求提供風險評估信息。申請人可以在年度報告中提供這些信息。制造商，包括OTC專論藥物和其他未經批準申請的上市產品的制造商，應在工廠保留這些信息。制造商應檢測目前在美國上市的三個是性批次，是標簽有效期內的不同時間點，包括有效期結束，所有可用的API來源應包括在驗證測試中。應選擇可能面臨較大風險的強度。FDA采取了國際合作伙伴采用的一種方法，該方法承認10%的AI限值所構成的毒理學風險可以忽略不計。研究院專業技術服務團隊：目前40余人，主要負責生...

如前所述，對于小分子亞硝胺雜質，FDA建議制造商和申請人在2021年3月31日前完成對已批準或上市產品的風險評估。為確保美國藥品供應的安全，FDA建議制造商和申請人在2023年10月1日70前完成藥品的驗證性測試，并提交小分子亞硝胺藥品申請所需的變更。正如RAIL指南中所討論的那樣，FDA認識到一些制造商和申請人在較初的風險評估中沒有考慮NDSRI。因此，FDA建議如果之前的風險評估中沒有考慮NDSRI，制造商和申請人應在2023年11月1日前完成NDSRI的風險評估，作為整體風險管理的一部分。山東大學淄博生物醫藥研究院愿做中國前瞻的醫藥產業技術研發服務與轉化孵化平臺。吉林藥品中NDSRIs雜...

亞硝酸鹽雜質存在于一系列常用的賦形劑中，這可能會導致藥品在生產過程和保質期儲存期間形成亞硝胺雜質。生產廠家的供應商資格認證計劃應考慮到亞硝酸鹽雜質因賦形劑批次而異，并可能因供應商而異。藥品制造商和申請人還應注意，飲用水中可能存在亞硝酸鹽和亞硝胺雜質。此外，當亞硝胺前體，如仲胺、叔胺和季胺，包括API片段，作為雜質存在于原料藥中時，這些前體可以與輔料中的亞硝酸鹽或生產過程中使用的其他來源的亞硝酸鹽反應，并在藥品中形成小分子亞硝胺或NDSRI。一些封閉系統的容器，包括二次包裝部件和制造設備，可能是亞硝酸鹽或亞硝胺雜質的來源。山東大學淄博生物醫藥研究院依托淄博當地的產業基礎、企業資源、山東大學等高校...

關于已批準申請和DMF的變更報告，請參見第V.C.節。API制造商應審核其供應鏈，并監控其是否存在任何風險的API原材料和中間體。API制造商應保存記錄，包括原材料或中間體供應商的名稱、原材料或中間制造商的名稱、以及API制造前處理材料的任何重新包裝商和經銷商的名稱。在適當的情況下，API制造商應制定控制措施，并考慮風險材料的附加規范，以防止亞硝胺雜質的形成。為了避免交叉污染，API制造商在生產過程中使用溶劑、試劑和催化劑等回收材料時，應只在回收材料的同一步驟或同一工藝的早期步驟（如果有足夠的純化）中使用回收材料。山東大學淄博生物醫藥研究院從事原輔料與制劑研究、基因毒雜質研究、生物樣本研究等主...

此外，當API標準中包含已識別的亞硝胺雜質，且制造商依賴供應商提供的亞硝酰胺測試結果分析證書時，必須定期驗證供應商分析的可靠性。其藥品制造商和申請人在設計其控制策略時，應評估在使用有風險的原料藥的生產過程中是否存在亞硝酸鹽。制造商和申請人還應確定亞硝胺前體是否作為雜質存在于原料藥中，因為它們在藥品制造過程中可能會形成亞硝胺雜質。制造商和申請人也應評估亞硝胺是否會在成品藥品的保質期內形成。如果亞硝胺是通過可以避免的外源性來源引入藥品的，制造商和申請人應消除亞硝胺雜質的來源。山東大學淄博生物醫藥研究院位于魯中醫藥產業密集區的主要城市，山東省制藥大市--淄博。北京小分子亞硝胺雜質研究公司盡管一些藥品...

盡管進行了純化操作，但一步中用作試劑的亞硝酸鹽可以攜帶到后續步驟中，并與胺反應產生亞硝胺雜質。因此，無論何時存在亞硝酸鹽，都不能排除攜帶到后續步驟中的可能性。一般來說，在仲胺、叔胺或季胺存在下使用亞硝酸鹽的工藝有產生亞硝胺雜質的風險。可能形成亞硝胺的仲胺、叔胺和季胺的來源，胺可能出于各種原因存在于制造過程中。API（或API降解劑）、中間體或API原料可能含有仲胺或叔胺官能團。叔胺和季胺也可作為試劑或催化劑加入。所有這些類型的胺都可以與亞硝酸或其他亞硝化劑反應形成亞硝胺。山東大學淄博生物醫藥研究院可根據市場和項目需求靈活提供服務。海南藥品中亞硝胺雜質研究單位例如，為了解決新的亞硝胺雜質問題，有...

其他亞硝胺，包括N-亞硝基二乙胺和N-亞硝基-N-甲基-4-氨基丁酸（NMBA），也在各種血管緊張素II受體阻滯劑產品中檢測到。亞硝胺化合物對多種動物具有有效的遺傳毒性，國際研究機構將其中一些化合物列為可能或潛在的人類致ai物。在ICH M7（R2）《評估和控制以限制潛在致ai風險的行業指南》中，它們被稱為關注化合物隊列。ICH M7（R2）建議將任何已知的致突變致ai物（如亞硝基化合物）控制在一個水平或以下，即與接觸該化合物相關的人類ai癥風險可忽略不計。研究院下屬藥物質量研究中心：是專業從事原料藥、制劑等藥物質量研究的第三方技術服務機構。山東預防藥品中NDSRI的形成制造商和申請人應使用本...

在根據《食品、藥品和化妝品法案》第704（a）（1）條進行的檢查期間，或在食品和藥品管理局提前要求或代替《食品、藥物和化妝品法案”第704（b）（4）條所述的檢查時，必須提供證明符合CGMP要求的相關記錄和其他信息供食品和藥品監督管理局審查。當測試顯示藥品中的亞硝胺雜質超過FDA推薦的AI限值時。在這種情況下，制造商還應準備向FDA提供測試結果和根本原因分析。此外，如果考慮采用超過FDA建議的AI限時，非批準申請對象的OTC專論藥物和其他上市產品的制造商應通過上述郵箱聯系FDA。研究院生物技術研發與服務平臺可開展生物藥物活性評價和給藥系統、抗體制備與活性評價等研究工作。西藏藥品中NDSRIs雜...

這些雜質一旦被引入，就可以進入下游工藝。即使淬滅過程在主反應混合物之外進行，如果將含有亞硝胺雜質的回收材料引入主過程，也存在風險。缺乏過程優化和控制，亞硝胺雜質形成的另一個潛在來源是，當反應條件（如溫度、pH值或添加試劑、中間體或溶劑的順序）不合適或控制不佳時，原料藥的制造工藝缺乏優化。FDA已經發現，對于同一API，不同批次之間的反應條件差異很大，甚至在同一設施中的不同加工設備之間也存在差異。此外，當空氣中的氮氧化物與原料藥發生反應時，使用強制空氣的某些制造工藝，如高溫流化床干燥和噴射研磨，可以為高危原料藥中亞硝胺的形成創造有利條件。山東大學淄博生物醫藥研究院高校聯盟技術支持團隊：主要依托駐...

3.本指導原則中使用的術語亞硝胺是指N?亞硝胺。4.本指南適用于新藥申請(NDA)和簡化新藥申請(ANDA)的申請人。本指南還適用于向CDER提交含有化學合成片段產品的生物制品許可申請(BLA)的申請人、擬議藥品的贊助商、藥品主文件(DMF)持有人以及未獲批準申請的上市產品制造商（例如根據《聯邦食品、藥品和化妝品法案》(FD&C Act)第503B節(21 USC 353b) 由外包設施配制的藥品和受《聯邦食品、藥品和化妝品法案》第505G節(21 USC 355h) 約束的藥品（即非 (OTC)專論藥品））。本指南還適用于與 API 或藥品制造商合作的合同制造商。山東大學淄博生物醫藥研究院從...

含有仲胺、叔胺或季胺基團的原料藥的藥品如果接觸亞硝化劑就有形成NDSRI的風險。有風險的原料藥包括具有二級、三級和季胺官能團的原料藥。還包括使用危險材料合成路線的API。根據ICH Q10藥品質量體系指南，制造商和申請人的藥品質量體系擴展到對采購材料質量的控制。供應商資格認證計劃是制造商的系統（如審計、材料評估、資格認證），用于選擇能夠使用定義和商定的供應鏈從批準的來源提供材料的材料供應商。這種情況的一個例子是二甲胺，它可能作為雜質存在于原料藥中。山東大學淄博生物醫藥研究院以產業鏈為導向建立了從分析研發到中試、注冊報批的臨床前藥物研究平臺體系。青海藥品中NDSRIs雜質研究機構對于藥品質量控制...

添加pH調節劑不應改變仿制藥或新藥中API的鹽形式。擬議仿制藥中活性成分的鹽或酯形式必須與其參考上市藥物中的形式相同。推薦AI限值的實施：A.測試結果評估，制造商和申請人應遵循第四節所述的三步緩解策略。該策略包括進行風險評估，如果發現風險，則進行驗證性測試。一般來說，如果制造商和申請人進行風險評估并確定藥品有形成亞硝胺的風險，他們應該進行確認性檢測，以確定其藥品是否含有亞硝胺雜質。通常，確認性測試涉及對藥品進行特定亞硝胺的取樣，測試要么確認雜質的存在，要么表明雜質不存在。研究院按照CNAS和GMP、GLP要求建立了質量管理體系以實現全過程質量管理。福建NDSRIs雜質研究機構較近的研究表明，在...